Reversal of Neurological Defects in a Mouse Model of Rett Syndrome
Jacky Guy,1 Jian Gan,2 Jim Selfridge,1 Stuart Cobb,2 Adrian Bird1*
1.- Wellcome Trust Centre for Cell Biology, Edinburgh University, The King’s Buildings, Edinburgh EH9 3JR, UK.
2.- Neuroscience and Biomedical Systems, Institute of Biomedical and Life Sciences, West Medical Building, University of Glasgow, Glasgow G12 8QQ, UK.
www.sciencexpress.org / 8 February 2007El síndrome de Rett es una enfermedad enmarcada en el espectro del autismo que está causada por mutaciones del gen MeCP2 localizado en una región del cromosoma X y que codifica una proteína (la MECP2, methyl-CpG-binding protein 2) cuya función es silenciar otros genes, los cuales deben actuar de forma sincronizada para regular el desarrollo del cerebro. La actuación de dichos genes, fuera del tiempo que les corresponde, genera alteraciones en el desarrollo del cerebro. En el síndrome de Rett no se evidencia muerte neuronal por lo que no se considera una enfermedad neurodegenerativa. Una cuestión importante desde el punto de vista de futuras alternativas terapéuticas está relacionada con la posibilidad de conseguir una reversión del fenotipo. Es decir, ¿podrían repararse las neuronas defectuosas o el daño sufrido durante el desarrollo neuronal es irreversible?. En este marco se encuadra el trabajo llevado a cabo por el Dr. Bird y colaboradores publicado en la revista Science (8 de febrero de 2007). En este trabajo se demuestra usando modelos de ratones transgénicos (ratones a los que se induce el síndrome de Rett) que mediante la activación del gen MeCP2 se consigue un disminución asombrosa de los síntomas neurológicos asociados a la enfermedad tanto en animales maduros como inmaduros.
Los ratones transgénicos se obtuvieron aplicando una técnica de recombinación genética (sistema Cre/lox) mediante la cual se consigue silenciar el gen MeCP2 o lo que es igual, se impide la transcripción del gen y por tanto la codificación de la proteína MECP2. Para ello, bajo unas determinadas condiciones experimentales, se introduce una secuencia de “freno” próxima a la localización del gen en el ADN. Como consecuencia en estos ratones aparecen los síntomas neurológicos típicos del síndrome de Rett. Administrándole a los ratones un fármaco (basado en terapia génica) se consigue acceder al núcleo de las neuronas y eliminar dicha secuencia “freno” (mediante la acción de la enzima Cre). Como resultado se permitirá de nuevo la expresión del gen consiguiéndose una reversión de las manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad. Los ratones también recuperaron la función electrofisiológica del cerebro la cual se midió aplicando potenciales (técnica LTP, long-term potentiation) que proporcionaron unas medidas muy fiables de la capacidad de las neuronas de responder a estímulos (dicha capacidad está inicialmente disminuida en los ratones transgénicos).
Los resultados obtenidos con los “experimentos de inversión” llevados a cabo en el laboratorio del Dr. Bird, son muy alentadores para la comunidad científica volcada últimamente en encontrar terapias genéticas. Este trabajo puede crear la esperanza no sólo de que se evite la progresión de los síntomas asociados al síndrome de Rett y otras patologías neuropsiquiátricas, sino incluso de invertir el curso de la enfermedad en niños y adultos. Ahora bien, no hay que olvidar que estos experimentos se han realizado en animales y habrá que probar con humanos. En caso de obtener los mismos buenos resultados habría que esperar también un tiempo considerable para que lo que actualmente es “un boceto de terapia” se convierta en una realidad al alcance de todos los enfermos.